研究背景

結(jié)腸癌（CRC）是胃腸道中常見(jiàn)的惡性腫瘤，早期癥狀不明顯，隨著癌腫的增大而表現(xiàn)出便血、腹瀉、局部腹痛等癥狀，晚期則表現(xiàn)貧血、體重減輕等全身癥狀。其發(fā)病率和病死率是僅次于肺癌的第三種惡性腫瘤疾病。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)大約有20%患者被診斷出結(jié)直腸癌時(shí)，已經(jīng)處于癌癥晚期了，且結(jié)腸癌死亡的主要原因是腫瘤轉(zhuǎn)移和疾病復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)預(yù)測(cè)CRC疾病復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的基因由腫瘤微環(huán)境(TME)的細(xì)胞表達(dá)，特別是癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)表達(dá)。因此，消除相關(guān)腫瘤細(xì)胞表達(dá)并預(yù)防結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)，是目前臨床診斷研究比較炙熱的關(guān)注點(diǎn)。2022年11月9日，來(lái)自西班牙巴塞羅那科學(xué)技術(shù)研究所的研究人員在Nature上一篇名為“Metastatic recurrence in colorectal cancer arises from residual EMP1+ cells”的文章，該文首次發(fā)現(xiàn)了隱藏在肝臟和肺部中的殘余腫瘤細(xì)胞，并描述了它們?nèi)绾窝葑優(yōu)檫@些器官中出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移瘤。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

確定高復(fù)發(fā)細(xì)胞(HRCs)

該團(tuán)隊(duì)通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序(scRNA-seq）手段，首先對(duì)CRC患者樣本進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)不良預(yù)后基因是由一群獨(dú)特的腫瘤細(xì)胞（包括：CAFs、內(nèi)皮細(xì)胞以及較小程度上髓系細(xì)胞）表達(dá)的，該團(tuán)隊(duì)將其命名為高復(fù)發(fā)細(xì)胞（high-relapsecells，HRCs）。

接著研究團(tuán)隊(duì)建立了CRC小鼠模型，模擬手術(shù)切除原發(fā)腫瘤后發(fā)生轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)的過(guò)程。發(fā)現(xiàn)原發(fā)性CRC手術(shù)后，小鼠肝臟中殘留的HRCs的增殖活動(dòng)很少，對(duì)原發(fā)性結(jié)腸癌的生長(zhǎng)沒(méi)有貢獻(xiàn)。但隨著時(shí)間的推移，殘留的HRCs會(huì)產(chǎn)生多種細(xì)胞類型，包括LGR5干細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞。這群HRC細(xì)胞能夠脫離原發(fā)性結(jié)腸癌，遷移到血液中，到達(dá)肝臟，并在手術(shù)后隱藏一段時(shí)間，隨后引發(fā)明顯的腫瘤轉(zhuǎn)移。

殘留的EMP1+細(xì)胞導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)

為了找到結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)的真正來(lái)源，研究人員借助人和小鼠模型，借助單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)(scRNA-seq），發(fā)現(xiàn)EMP1在 HRCs細(xì)胞中高表達(dá)，且與EpiHR基因的表達(dá)有很大的重疊。進(jìn)一步通過(guò)細(xì)胞消融實(shí)驗(yàn)，證明了導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)來(lái)源于殘留的EMP1陽(yáng)性細(xì)胞。

總之，這些研究成果對(duì)于臨床治療結(jié)直腸癌疾病提供了新的治療方案，這種新型的輔助免疫治療可預(yù)防結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)。除此之外，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)在該研究中，對(duì)腫瘤微環(huán)境、腫瘤細(xì)胞之間異質(zhì)性、細(xì)胞亞型及狀態(tài)等研究方面，起到了關(guān)鍵性作用。

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